TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI (TGK)
- Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK) nedir ?
TGK veya habitual abortus, klasik olarak üç veya daha fazla, ardışık gerçekleşen, ≤ 20. gebelik haftası veya < 500 gr fetal ağırlıkta olan gebelik kaybı olarak tanımlanır. Dış gebelik, molar gebelik, biyokimyasal gebelikler bu tanımlamanın dışındadır. Bazı yayınlarda ise TGK tanımı, ultrasonografik veya histopatolojik muayene ile ortaya konmuş 2 ya da daha fazla gebelik kaybı olarak bildirilmiş ve iki veya daha fazla düşük yapmış kadınlarda tanıma dâhil edilmiştir.
- Tekrarlayan gebelik kaybı ne sıklıkta rastlanır ?
- Gebe kadınların %15’inde bir düşük (sporadik kayıp)
- Gebe kadınların %2’sinde ardışık iki düşük
- Gebe kadınların % 0.4-1’inde ardışık üç düşük saptanmaktadır.
- İlk gebelikte düşük oranı %11-13
- 1 düşük sonrası tekrar düşük riski %14-21
- 2 düşük sonrası tekrar düşük riski %24-29
- 3 düşük sonrası tekrar düşük riski %31-33
Bu verilere dayanarak; çoğu Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı TGK olgularının araştırılması ve tedavisine iki ardışık düşük sonrası da başlayabilmektedir.
- Tekrarlayan Gebelik Kaybı sebepleri nelerdir?
TGK’nın varsayılan bir çok nedeni vardır. Bunlardan en yaygın ve kabul gören nedenler parental (anne ve baba) kromozom anomalileri, antifosfolipid sendromu (AFS) ve bazı uterin anomalilerdir. Ancak diğer kuşkulanılan ama tam olarak kanıtlanamayan TGK nedenleri ise; alloimmünite, endokrinopatiler (hormonal bozukluklar), çevresel toksinler ve çeşitli enfeksiyonlardır. Geleneksel olarak TGK sebeplerinin oranları; anatomik (%10-15), genetik (%2-5), endokrinolojik (%17-20), immünolojik (%20), mikrobiyolojik (%0.5-5) ve idiopatik (bilinmeyen; %40-50) olarak bildirilmiştir.
Ayrıca TGK’larının nedeninin multifaktöryel ( tek bir risk faktöründen çok birden fazla risk faktörünün bir arada olması ) olduğuna dair görüşler mevcuttur.
Spontan düşüğün birçoğunun nedeni embriyonun anormal karyotipe sahip olmasıdır. İlk trimester gebelik kayıplarının %50’sinde, ikinci trimester kayıplarının %30’unda ve ölü doğumların ise %3’ünde kromozomal anomalisi tespit edilmiştir. Düşüklerde tespit edilen kromozomal anomalilerinin %90’ından fazlası sayısaldır (anöploidi, poliploidi), geri kalanlar ise yapısal anomaliler (translokasyon, inversiyon) ve mosaizmdir. En sık görülen anomali, otozomal trizomilerdir (kromozom 13, 16, 21 veya 22). Trizomi insidansı yaşla birlikte artar. Trizomi 16 tüm trizomilerin %30’unu oluşturur ve en sık rastlanılandır. Daha sonra monozomi X (45XO) ve poliploidiler gelmektedir. Turner Sendromu sitogenetik olarak anormal olan abortusların %20-25’ini oluşturur. Diğer genetik anomaliler arasında anormal fertilizasyona bağlı olanlardan tetraploidi ve triploidi gibi anomaliler sayılabilir, ancak bunlar yaşamla bağdaşmazlar. Yapısal anomaliler ise; anne babaya ait yapısal kromozom anormallikleri ve rekürren anöploidileri içerir. Anne babaya ait kromozom problemleri TGK hikayesi olan çiftlerin yaklaşık % 2-5'inde bulunur. Bunların içinde, dengeli translokasyonlar en sık görülenidir. Son grup ise gen anomalileridir. Habitüel abortusla ilgisi kanıtlanan tek gen bozukluklarının en iyi örneği myotonik distrofidir (Otozomal Dominant). Ayrıca, Thanatoforik displazi ve tip II osteogenesis imperfecta da düşüğe neden olabilir (Otozomal Dominant). TGK nedeni olabilen anneye bağlı bozukluklardan bazıları da Marfan Sendromu, Ehlers-Danlos Sendromu, homosistinüri ve psödoksantoma elastikum gibi bağ dokusu hastalıklarıdır.
DÜŞÜK MATERYALİNİN SİTOGENETİK İNCELENMESİ
TGK olgularında anöploidi ile daha sık karşılaşıldığı bildirilse de bu olgularda anöploidi sıklığının spontan düşüklerdeki ile aynı hatta daha düşük olduğu bildirilmiştir. TGK olan hastaların bir kısmından reküren (tekrar eden) anöploidinin sorumlu olabileceği düşünülerek düşük materyalinin sitogenetik incelenmesi önerilmiştir. Güncel bilgiler ışığında uluslararası derneklerin farklı öneriler bulunmaktadır. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), TGK değerlendirilmesinde gebelik ürününe karyotip tayinini rutin olarak önerilirken, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ve European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) yetersiz kanıt olduğundan rutin uygulamada kesin bir öneri olamayacağı bildirmiştir. Gebelik ürününün karyotip tayininde fetal anöploidi tespit edilmesi abortusun fetüs kaynaklı olduğunu ve bir sonraki gebelikte canlı doğum olasığının daha yüksek olabileceğini göstermektedir. Abortus mataryalinin sitogenetik incelemesi pahalı bir yöntem olup, anöploidi riskinin TGK’da sporadik kayıplara göre daha sık olmaması ve tekrarlayan anöploidinin TGK’dan sorumlu olmaması nedeni ile bu yöntemin rutin olarak önerilmesi şu anki bilgilerle mümkün değildir. Ancak aileye prognozla ilgili bilgi verilmesinde faydalı olabilir.
PREİMPLANTASYON GENETİK TARAMA (PGT)
PGT ile karyotipi normal olan embriyoların seçilerek implantasyon oranlarının arttırılması ve abortus oranlarının düşürülmesi amaçlanmaktadır. Literatürdeki TGK olgularında PGT kullanımı ile ilgili bilgilerin yetersiz olması, tedavinin maliyeti ve yöntemin riskleri nedeni TGK olgularında PGT‘nin rutin olarak uygulanması önerilmemektedir.
PARENTAL (ANNE VE BABA- EBEVEYN) KARYOTİPLEME
TGK yaşayan çiftlere hastanemizde de uygulandığı gibi standart yaklaşımda karyotipleme önerilmekle beraber literatür bilgisinde karyotip tayinin TGK tanı ve tedavisindeki yeri tartışmalıdır. TGK yaşayan çiftlerin %3-5‘inde dengeli translokasyon bulunduğu tespit edilmiştir. Parental kromozom anomalisi olan çiftlerin düşüklerinin %30.8’inde, parental kromozomları normal olan çiftlerin ise %23,2’sinde anöploidi tespit edilmiştir. Parental kromozom anomalisi varlığında canlı doğum oranı %55.3, parental kromozomları normal olan çiftlerde ise canlı doğum oranı %45.2 olup her iki durumda da istatistiksel anlamlı farklılık saptanmamıştır. Yapısal kromozom anomalisi taşıyan çiftlerin sonraki gebeliklerinin %70’nin canlı doğum ile sonuçlandığı bildirilmiştir. Parental karyotipleme TGK’ında ACOG, RCOG ve ESHRE gibi uluslararası derneklerin protokollerinde standart olarak önerilse de, sonucun tanı ve tedavi üzerinde etkisi sınırlıdır.
TGK olan kadınlarda uterin anomaliler yaklaşık %20 oranında, TGK olmayan kadınlarda ise %7 oranında izlenmektedir.
Anatomik anomalilere bağlı kayıplarda bazı anomalilerde erken gebelik kaybı riski artarken büyük çoğunluğunda ise 2. trimesterde olan geç düşük veya tekrarlayan erken doğuma neden olabilir.
Gebelik kaybı nedeni;
-Bozulmuş uterin distansiyon,
-Septumda vaskülarite azalması ile anormal implantasyon,
-Artmış inflamasyon,
-Septumdaki artmış kas dokusunun koordine olmayan myometrial kontraksiyonlara sebep olması,
-Steroid hormonlara duyarlılığın azalması nedeni ile olduğu düşünülmektedir.
Uterin Septum; Fibromüsküler yapıda avasküler yapıda bir doku olup yukarıdaki mekanizmalar ile düşüğe neden olduğu düşünülmektedir. Uterin anomaliler arasında en kötü üreme sonucana sahiptir. TGK ile ilişkilidir. En sık görülen uterus anomali (%55) olup; spontan düşüğe (%65), erken gebelik kaybına (‹13 Hf) (%25.5), geç gebelik kaybına (14-22 Hf) (%6.2) ve erken doğuma (%21) neden olabilir. Septumun uterin kavitede oluşturduğu şekil anormalliğinin derecesi önemlidir. Aynı zamanda implantasyonun septum üzerinde gerçekleşmesi ile düşük yapma riski artmaktadır. Histeroskopik olarak uterin septumun cerrahi olarak düzeltilmesinden sonra gebelik sonuçlarında belirgin iyileşme saptanmıştır.
Unikornuat uterin anomali; olgularında üreme tartışmalı olup yaklaşık %30’u hamile kalamaz ve %60’ı ilk trimesterde düşük yapar.
Uterin didelfis; en az görülen uterus anomalisi (%5-7) olup çift uterus, serviks ve vajina vardır. Spontan düşüğe (%43) ve erken doğuma (%38) neden olabilir.
Bikornuat uterus; müllerian anomalilerin yaklaşık %10 kadarını oluşturmakta ve spontan düşüğe (%32) ve erken doğuma (%21) neden olabilir. Üreme sonuçlarına etkisi fundal indentasyon (çukurlaşma) derinliğine bağlıdır. Bu kadınlarda TGK ve erken doğum söz konusu ise Strassman metroplasti operasyonu yapılabilir.
Edinsel (sonradan kazanılan) uterin anomaliler içinde en sık rastlanan myoma uterilerdir. Erişkin kadınların çoğunda bulunmaktadır. Submuköz myomlar uterin kaviteyi deforme ederek veya üzerindeki endometriumun kanlanmasını bozarak gebelik kaybına sebep olabiliceği bildirilmekle beraber TGK nedeni olduğuna dair bilimsel olarak yeterince ikna edici kanıtlar bulunmamaktadır. Ancak İnvitro ferilizasyon (IVF) yapılan kadınlarda submukozal myomlar gebelik sonuçlarını olumsuz etkilerken, subserozal veya intramural yerleşimli myomların ise bu etkisi bulunamamıştır. Sonuçta TGK olan kadınlarda submukozal ve endometriyal kaviteyi etkileyen intramural myomların çıkarılması gerektiği konusunda bilimsel olarak fikirbirliği bulunmaktadır.
Intrauterin adezyonlar (Sineşi-Asherman sendromu); primer TGK’dan (daha önce canlı doğumu olmayan kadın) çok sekonder gebelik kayıpları (canlı doğumu takip eden gebelik kaybı) ile ilişkilidir. Intrauterin skar ve adezyonlar uterin kaviteyi küçülterek ve normal implantasyonu bozarak TGK’na neden olabilir. Bu kadınlarda düşük (%40) ve erken doğuma (%23) neden olabilir. Histereskopik adezyolizis ile cerrahi tedaviden sonra canlı doğum oranları %80 gibi oldukça yüksek değerlere ulaşmaktadır.
Yapısal uterin anaomliler TGK olgularında en iyi tedavi edilebilen grup olduğundan bu hasta grubunun değerlendirilmesinde uterin kavitenin ultrasonografi, sonohisterografi (SHG) veya histerosalpingografi (HSG) ile değelendirilmesi önerilir. Gereğinde ise histeroskopi, laparoskopi veya MRI ile değerlendirme yapılmalıdır.
Ultrasonografi
Transvaginal ve transabdominal USG, uterin septum, mülleriyen füzyon anomalilerine eşlik eden böbrek anomalilerinin tanısında, uterin myom varlığı ve lokalizasyonu hakkında bilgi verir. Gebelik varlığında, servikal yetmezlik ve fetal durumun değerlendirilmesini sağlar. Uterin septum tanısında TVUSG duyarlılığı %100 gibi oldukça yüksek olup, özgüllüğü ise %80 olarak bildirilmiştir.
Sonohisterografi (SHG)
Uterin kavitenin iç yapısı hakkında fikir verir. Uterusun dış yüzeyi, duvarı ve tubal geçiş hakkında da bilgi verir. Bikornuat uterus ile uterin septum ayırımına yardımcı olur.
Histerosalpingografi (HSG)
Tubal anatomi ve geçirgenlik hakkında daha fazla bilgi sağlar. Uterusun dış kontürleri hakkında bilgi vermez. O nedenle laparoskopi ile uterin fundusa bakmadıkça bikornuat ya da uterin septum uterus ayırıcı tanısını yapılamaz.
Histeroskopi
İntrauterin anomalilerin tanısında standart yöntem olup çoğu intrauterin lezyon aynı anda tedavi edilebilir. Laparoskopi ile uterin fundusa bakılmadığı sürece histeroskopi ile bikornuat uterus ve uterin septum ayırımını kesin olarak yapılamaz.
MRI
Uterin septum ve bikornuat uterus ayırımında faydalıdır. Ayrıca laparoskopiye göre daha az invaziv olup ve maliyeti daha düşük bir tanı yöntemidir.
TEDAVİ
Uterin septum, intrauterin adezyonlar ve submukozal myomlarda tedavi histeroskopik olarak yapılmaktadır. Uterin anomalilerin cerrahi olarak düzeltilmesinden sonra gebelik sonuçlarını değerlendiren randomize kontrollü çalışmalar yoktur. Ancak, histeroskopik olarak özellikle uterin septumun cerrahi olarak düzeltilmesinden sonra gebelik sonuçlarında belirgin iyileşme saptanmıştır.
Tüm düşüklerin %20-50’sinin immünolojik nedenlerle olduğu düşünülmektedir. Kişinin kendine yönelen immünitesi (otoimmün teori) ve diğer bir kişiye yönelen immünitesi (alloimmün teori) şeklinde 2 patofizyolojik model mevcuttur.
Alloimmünite; Fetal dokular ve plasental antijenlere karşı oluşan anormal maternal immün yanıttır. Normalde fetal antijenler blokan antilorlar ile kaplanarak tanınması önlenir. HLA benzerliği, lokal desidual trofoblast düzeyinde sitokinler, büyüme faktörleri gibi moleküler immunosupresif faktörler ve artmış NK hücre sayısının / aktivitesinin etkisi araştırılmıştır. Eğer anne ve babanın HLA ları benzer ise yeterince bloke edici antikor oluşamaz ve embriyo reddedilir. Ayrıca, Th1/Th2 dengesinin Th1 lehine olmasının TGK ile ilişkili olduğu öne sürülmüş ama bu konudaki bilimsel veriler henüz yetersizdir. NK hücre sayısının ve aktivitesinin TGK olgularındaki etkisinin araştırıldığı çalışmaların sonuçları da çelişkili olup gebelik sonucu ile güçlü bir ilişki saptanmamıştır.
IMMUNOLOJİK TEDAVİ (İMMÜNOTERAPİ)
TGK'na yol açan herhangi bir alloimmun mekanizma ispatlanamamış olmasına rağmen; canlı doğum oranlarını artırmak amacıyla açıklanamamış TGK olgularına bir çok immunolojik tedavi yöntemi önerilmiş ve denenmiştir.
Özellikle nedeni açıklanamayan TGK olan hastalarda bu durumun normal plasenta ve embriyo gelişimini bozan henüz tanımlanamayan immunoloijk problemler nedeni ile olduğu düşünülerek anneye immünolojik tedaviler uygulanmıştır. (Paternal lökosit immünizasyonu, Donör lökosit immunizasyonu, Trophoblast membrane infüzyonu, İntravenous immun globülin (IVIG) vb…) En yaygın kullanılanları paternal lökosit immunizasyonu ve IVIG tedavisidir. Fakat paternal lökosit izoimmunizasyonu ve IVIG tedavisi ile TGK ile ilişkisinin incelendiği çalışmalarda bu tedavi yöntemlerinin klinik etkisi olmadığı ve canlı doğum oranlarında iyileşme sağlamadığı tespit edilememiştir. Sonuçta güncel bilgiler ışığında TGK hikayesi olan kadınların yönetiminde immunoterapinin deneysel tedavi olarak kullanımı dışında şu an için yeri yoktur.
Otoimmünite: Tüm düşüklerin yaklaşık %15’i otoimmün nedenlerle oluşmaktadır. Genel popülasyondaki sağlıklı kadınlarda antifosfolipid antikor (APA) prevalansı %5 bulunmasına rağmen TGK öyküsü olan kadınlarda %17’sinde antikardiyolipin antikorları (ACA), %7’sinde ise Lupus Antikoagülan tespit edilmiştir.
Edinsel trombofililerin tipik örneği olan antifosfolipid sendromu (APS) ise en önemli kabul görmüş TGK nedenlerindendir.
Antifosfolipid sendromunun tanı kriterleri:
Klinik tanı kriterleri:
- Gebelikte TGK neden önemlidir, gebelikte TGK gebeliğe ve bebeğe zararları nerlerdir?
TGK doktor ve hasta açısından hayal kırıklığı, ümitsizliği de içeren stresli bir sürece neden olup gebe kalmak isteyen çiftlerin yaklaşık % 0.4-1’ inde görülmektedir. Yapılan tetkikler sonucunda yaklaşık hastaların %50’sinde gebelik kaybının nedeni tespit edilemez. Bu nedenle birçok hekim bilimsel olarak etkinliği kanıtlanmamış tedavi yöntemlerine başvurabilmektedir. Ancak üç gebelik kaybı sonrasında hiçbir tedavi uygulanmadan da hastaların %70’inde canlı doğum elde edilebildiği bilgisi verilmelidir. Tekrarlayan gebelik kaybı ile servikal yetmezlik, diabetes mellitus, hipertansif hastalıklar, plasenta previa, plasenta dekolmanı, malprezentasyonlar ve erken membran rüptürü arasında bir ilişki olduğu saptanmıştır. Ayrıca TGK olgularında sezeryan ile doğum oranı, intrauterin gelişme kısıtlılığı, erken doğum oranı, perinatal ölüm oranlarının normal popülasyona göre daha yüksek olduğu saptanmıştır.
- TGK tanısı nasıl konulur? TGK olan kadınlar size başvurduğunda neler yapıyorsunuz?
Anamnez
TGK olan hastaların değerlendirilmesinde öncelikle ayrıntılı anamnez (hastanın öyküsü) alınmalıdır. Anne be baba beraber sorgulanmalıdır. Hastanın daha önceki gebelikleri, canlı doğum varlığı, < 34 hafta preeklampsi, eklampsi, plasental yetmezlik nedeniyle prematür doğum öyküsü, düşüklerin meydana geldiği gebelik haftası, ultrasonografide fetal gebelik haftası, fetal kardiyak aktivite varlığı ve düşük sonrası küretaj yapılıp yapılmadığı sorgulanarak detaylı bir obstetrik öykü kaydedilmelidir. Hastanın yaşı, infertilite varlığı, menstürasyon düzeni, kronik hastalıklar, geçirilmiş uterin cerrahi, geçirilmiş enfeksiyon ve Dietilstilbesteron (DES) maruziyeti incelenmelidir. Her iki partnerin genetik öyküsü ve geçirmiş düşüklerin kromozom analiz sonuçları varlığı sorgulanmalıdır. Sigara ve alkol kullanımı, fazla kafein tüketimi, ilaç kullanımı, fiziksel ve psikolojik stres, radyasyon ve çevresel toksin maruziyeti araştırılmalıdır. Ayrıca annenin aile öyküsü incelenmeli, benzer şekilde TGK, inme, venöz tromboz vs varlığı sorgulanmalıdır.
Fizik Muayene
TGK nedenine yönelik sistemik hastalıkların değerlendirilmesi için ayrıntılı fizik
muayene yapılmalıdır. Boy, kilo ölçümü yapılıp vücut kitle indeksi hesaplanmalıdır.
Meme muayenesi ile galaktore varlığı, pelvik muayene ile geçirilmiş servikal cerrahi varlığı, over ve uterus boyutları değerlendirilmelidir.
Laboratuar ve Görüntüleme Yöntemleri
Tekrarlayan gebelik kaybı nedeniyle başvuran çiftlerin nedeninin araştırılmasına yönelik birçok klinikte olduğu gibi kliniğimizde de rutin olarak kullanılan testler aşağıdaki şekilde özetlenebilir.
Laboratuar Testleri ve Görüntüleme Yöntemleri
Genetik nedenler için: Anne ve baba karyotip analizi
Uterusun değerlendirilmesi için: Histerosalpingografi, Sonohisterografi, Transvaginal ultrasonografi, Histeroskopi, laparaskopi, MRI
Servikal yetmezlik için: 6 mm dilatör test, Histerosalpingografi (funneling bulgusu), Transvaginal USG (gebelik)
Endokrin nedenler için: Midluteal faz serum progesteron düzeyi, Follikuler faz orta-geç- döneminde LH, Follikuler faz androgen, TSH, Açlık insülin, glukoz, Prolaktin
Trombofili için: Plasmada lupus antikoagulan mevcudiyeti, anti-kardiyolipin IgG ve IgM, anti-B2-glikoprotein IGM ve IgG
Çevresel/Beslenme: Folik asit, Vitamin B12, Homosistein
Tüm bu testlere rağmen olguların sadece yarısına tanı konulabilmektedir.
TGK olgurının tedavisi altta yatan nedene yönelik yapılmaktadır.
Kromozomal Anormallikler
Kromozom anomalisi saptanan çiftlere preimplantasyon genetik tanı (PGD) ile canlı
doğum şanslarının arttığı konusunda bilgi verilmeli ve genetik danışmanlık önerilmeli.
Uterin Anormallikler
Uterin septum tedavisinde histeroskopik olarak septum rezeksiyonu yapılır ve yeterli
kavite oluşturulmaya çalışılır. Histeroskopik metroplasti tedavide ilk seçenektir. Çalışmalar sonucunda histeroskopik metroplasti uygulaması ile gebelik kaybı azalmakta (%88’den %14’e) ve canlı doğum (%3’den %80’e) oranı artmaktadır.
TGK olan vakalarda daha sık saptanan bikornuat uterus da ise Strassman metroplasti ile canlı doğum oranları %90’lara ulaşmaktadır.
Uterusun sonradan kazanılan defektlerinden olan intrauterin adhezyonlarda tedavi ise histeroskopik olarak adezyonların giderilmesidir. Ayrıca submükoz ve intrauterin kaviteye bası yapan intramural myomların histeroskopik veya laparoskopik olarak çıkarılmasının gebelik kaybı riskini azalttığı kaydedilmiştir.
Trombofili
Konjenital Trombofili
Kalıtsal trombofili olgularında antikoagulan tedavi kullanımının gebelik üzerine olumlu etkilerini gösteren çalışmalar gözlemsel veya uygun kontrol grubu kullanılmayan az sayıda örneklem içeren çalışmalar olup plasebo kontrollü randomize araştırma bulunmamaktadır. Kalıtsal trombofili olgularında proflaktik antikoagulan tedavinin rutin olarak önerilebilmesi için iyi planmış yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
Antifosfolipid Sendromu
AFS olup TGKolan gebelere düşük doz aspirin (75-100 mgr/gün) ve günde iki defa 5000 IU heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparin gebelik boyunca ve postpartum altıncı haftaya kadar verilmesi önerilmektedir. Düşük molekül ağırlıklı heparin, daha uzun yarı ömürlü olması, biyoyararlanımının daha yüksek olması, kullanım kolaylığı ve en önemlisi de yan etkilerinin (trombositopeni ve osteopeni gibi) azlığı nedeniyle tercih edilmektedir. AFS’de aspirin prekonsepsiyonel (gebelik öncesinde), heparine ise ilk pozitif gebelik testi sonrası başlanması önerilmektedir.
Polikistik Over Sendromu, LH Hipersekresyonu, Hiperandrojenemi
TGK olan polikistik over sendromu tanısı alan hastaların yönetimi konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bu hastalarda anovulatuar siklüslerle beraber infertilite de mevcutsa tedavide ilk seçenek klomifen sitrat’tır. Gonadotropinler foliküler fazda yüksek östrojen ile endometriumun implantasyona hazırlanmasına yardımcı olmaktadırlar.
Servikal Yetmezlik
Servikal efasman (incelme) ve dilatasyonu (açılma) engellemek için serviksin etrafına sütür yerleştirilmesi yöntemine serklaj denilmektedir. Serklaj erken doğumu engellemek amacıyla uygulanmaktadır. Serklaj; Tekrarlayan ikinci trimester düşüğü olan kötü obstetrik öyküye sahip ve mevcut gebeliğinde servikal yetmezlik saptanan hastalarda kullanılmaktadır. Serklaj, endikasyonlarına göre hikaye (profilaktik, elektif), ultrason (töropatik)ve fizik muayene (acil) endikasyonuyla serklaj şeklinde sınıflandırılabilir. Önceki gebeliğinde ağrısız servikal dilatasyon ile ikinci trimester düşüğü olan hastalara 12-14’üncü GH’da serklaj sütürü uygulanmasına hikaye endikasyonlu serklaj denilmektedir. Mevcut gebeliğinde transvajinal ultrasonografide servikal uzunluğun < 25 mm nedeniyle uygulanan serklaj ultrason endikasyonuyla serklaj olarak adlandırılmaktadır. Fizik muayene endikasyonuyla serklaj ise mevcut gebeliğin ikinci trimesterinde vajinal muayenede servikal yetmezlik bulgularının varlığı sebebiyle uygulanmaktadır. Transabdominal serklaj, tekrarlayan ikinci trimester düşüğü olan ve servikal hasar nedeniyle transvaginal serklaj başarısızlığı hikayesi olan vakalarda tercih edilmektedir. Bu yöntemde %85’e varan başarı bildirilmiştir.
Açıklanamayan Tekrarlayan Düşüklerde Tedavi
Psikolojik Destek
TGK hikayesi olan hastaların yönetiminde hekim her zaman destekleyici, duyarlı, samimi ve güven verici olmalıdır. Bu hastalar her an gebeliklerini kaybedeceklerine
dair endişeleri olduğu için daha sık doktora başvurururlar. Ayrıca stres gebeliğin tüm sürecinde olumsuz etkiler oluşturabilir. Bu hastalarda süreç içerisinde gebeliği kaybetme stresi ile baş etmek için psikolojik destek verilmelidir.
Hormon Tedavisi
Progestagen
TGK olan kadınlara birçok doktor tarafından erken gebelik boyunca ampirik (görgü ve deneye dayalı)olarak progesteron desteği önermektedir. Progesteronun feto-maternal etkiyi düzenlemede ve paternal antijenlere karşı immun toleransı sağlamada düzenleyici rolü vardır. Östrojen ve progesteronun siklik salgılanması endometriumu implantasyona hazırlamaktadır. Progesteron üretimindeki eksiklik embriyonun implantasyonunu olumsuz etkilemektedir. Güncel bir yarı randomize ve randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen metaanalizde progesteron tedavisi alan hastalar ile plasebo veya destek tedavisi almayan gruplar karşılaştırılmış ve düşük tehlikesi bulunan hastalarda progesteronun etkinliğini gözlenmezken , TGK olan gebelerde progesteron kullanımı ile gebelik kaybını azalttığı tespit edilmiş. Sonuçta, progesteron tedavisi alan IVF gebeliklerinde yüksek başarı oranlarına rağmen TGK öyküsü olan olgularda etkinliğini göstermek için geniş randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu bildirilmiştir.
İmmünolojik Tedavi
İmmunolojik tedavi, TGK öyküsü olan vakalarda, immünizasyonun sağlanması için eşin veya uygun bir vericinin lenfositleri kullanılarak uygulanan tedavidir. Bu tedavide amaç, normal olmayan annedeki immun cevabın implante olan embriyoya olumsuz etkisini engellemek içindir. En yaygın kullanılan immunoterapi paternal veya üçüncü kişi lenfositleri ile aktif immunizasyondur. İmmün tanımayı artırmak için ya paternal lökosit enjeksiyonu ya da trofoblast membran infüzyonu kullanılır. Diğer bir tedavi yöntemi olan intravenöz immunglobulin (IVIG) ile pasif immunizasyondur.
TGK olgularında immunoterapiye ek olarak progesteron ve hCG’nin tedaviye eklenmesi başarılı gebelik sonuçlarını arttırmak için kullanılmaktadır. Progesteron tedavisinin TGK olanlarda rutin olarak önerilebilmesi için iyi tasarlanmış büyük hasta sayılarını içeren randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Düşük tehlikesi olan gebelerde yapılan RCT çalışmada hCG tedavisinin yararı gösterilememiştir. TGK olgularında hCG tedavisi ile ilgili çalışmaların meta-analizinde ise düşük olasılığını anlamlı olarak azalttığı bildirilmiş ama hCG’nin rutin kullanımı için öne sürülen kanıtların yetersiz olduğu vurgulanmıştır.
Trofoblast membran infuzyonu tedavisi konusunda yeterince araştırma bulunmamaktadır. Ve çalışmalarda başarılı sonuçlar elde edilememiştir.
İntravenöz immünglobin tedavisinin (IVIG), nedeni açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarında kullanımına dair birçok çalışma yapılmıştır. Güncel bir meta-analizde nedeni açıklanamayan TGK vakalarında IVIG tedavisinin faydalı olmadığı gösterilmiştir.
Aspirin Tedavisi
Nedeni açıklanamayan TGK olgularında aspirin tedavisinin faydası net değildir.
Beslenme / Çevresel Faktörler
Sigara, alkol ve kahve ile tekrarlayan gebelik kaybının olası ilişkisi nedeniyle bu alışkanlıklardan vazgeçilmesi önerilmelidir.
Hiperhomosisteinemi
Trombozis öyküsü olmayan yüksek homosistein seviyesi bulunan hastalarda folik asit ve vitamin B12 seviyeleri saptanmalı ve bu hastalara gebelikten önce vitamin B6 (6 mg/gün), vitamin B12 (0,025 mg/gün) ve folik asit (0,4-1,0 mg/gün) suplementasyonu yapılmalıdır. Serum homosistein seviyesi normale indiğinde gebelik düşünülmelidir.
- TGK gebelikten önce veya erken gebelik döneminde önlenebilir mi?
TGK olgularında en önemli etken gebelik kaybına neden olan altta yatan nedenin araştırılması ve nedene yönelik tedavinin yapılmasıdır. Bazı epidemiyolojik çalışmalar yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin de düşük riskini artırabileceğini gösterilmiştir. Bu faktörler arasında obezite, fazla kafein tüketimi, sigara ve alkol kullanımı, fiziksel ve psikolojik stres, hiperhomosisteinemi, selenyum eksikliği, pentaklorfenol (PCP)’a (pestisit ve dezenfektanlarda olan bileşik) maruziyet, perkloretilen (kuru temizlemede en çok kullanılan solvent) ve diğer organik çözücüler ve ağır metallere (civa,kurşun) maruz kalmak sayılabilir. Obezitenin gebelik kaybını arttırdığına dair yeterli bilgi bulunmamakla beraber obezitenin hiperinsülinemi, hiperandrojenemi ve artmış leptin konsantrasyonuna neden olarak oosit ve embriyo için olumsuz bir ortam oluşturduğu yönünde yayınlar bulunmaktadır. Stresin ise düşük ile ilişkisi net olmamakla beraber en olası mekanizma psikonöroimmünolojik mekanizma olduğu düşünülmektedir. Sonuçta ebeveynlere sigara, alkol, kahve kullanımından kaçınılması, kilo ve stres kontrolü önerilmelidir.
- TGK tanısı alan gebenin doğum sonrası ne yapması gerekir ?
TGK tanısı olan ve doğum yapan kadınlar, Sağlık Bakanlığı Doğum Sonu Bakım Yönetim Rehberine uygun olarak izlenmelidir. TGK olgularında gebelik kaybına neden olan altta yatan neden araştırılmalı ve nedene bağlı olarak doğum sonrası erken ve uzun dönem komplikasyonlar açısından değerlendirilmesi gereklidir. Tekrar gebelik isteyen kadınlar gebelik öncesinde değerlendirilerek nedene ve risk faktörlerinin varlığına yönelik araştırılmalı ve önerilerde bulunulmalıdır.
- TGK tanısı alan kadının gebelik planlarken ne yapması gerekir ?
- Vasküler tromboz (arteriyel, venöz, küçük damarlar)
- Obstetrik morbiditeler
(i) Üç veya daha fazla ardarda açıklanamayan <10 hafta düşük öyküsü
(kromozomal, anatomik ve hormonal nedenlerin dışlanmış olması)
(ii) Bir veya daha fazla >10 hafta yapısal olarak normal fetusun ölümü
(iii) Bir veya daha fazla açıklanamayan yapısal olarak normal < 34 hafta preeklampsi, eklampsi, plasental yetmezlik nedeniyle prematür doğum öyküsü
Laboratuar kriterleri:
(i) Plasmada lupus antikoagulan mevcudiyeti
(ii) Orta veya yüksek titrede anti-kardiyolipin IgG veya IgM mevcudiyeti
(iii) Plasmada anti-B2-glikoprotein mevcudiyeti
Tanı yukarıdaki klinik kriterlerden en az birinin varlığında ve en az 12 hafta aralıklarla yapılan, en az iki ölçümde laboratuar testlerden antifosfolipid antikor (APA) konsantrasyonlarının en az birinin kalıcı anormalliğinde konur. ACA sonuçları negatif, pozitif (hafif, orta, şiddetli) olarak bildirilebileceği gibi kantitatif yöntemle (ELİSA) de ölçülebilmektedir. Dolaşımda geçici APA oluşabilmesi nedeniyle APA pozitif sonuçlar en az 12 hafta sonra tekrar değerlendirilmelidir.
APA’nın protein C aktivasyonunu engellemesi, trombaksan sentezinde artışa neden olması, prosiklin sentezini baskılaması, artmış doku faktörleri salınımı, trombosit agregasyonunu arttırması, trofoblastik hücrelerde differensiyasyonu ve apopitozisini etkileyerek fonksiyonların bozulması yollarıyla gebelik kaybına sebep olabileceği bildirilmiştir. Sonuçta annede desiduada ve intervillöz alanda tromboz (pıhtı) oluşma riski artmakta ve fetoplasental dolaşımın bozulmasının neden olabileceği düşünülmektedir.
TGK olan APS’li hastalarda immünsupresyon amaçlı kortikosteroid, IVIG, dolaşımda trombozu önlemek amacıyla düşük doz aspirin ve heparin kullanımı önerilmiştir. Bu tedavi modaliteleri arasından düşük dozda aspirin ve heparinin birlikte kullanımı ile gebelik kaybını %54 oranında azalttığı bildirilmiştir. Diğer tedavi yöntemlerinin ise yararı kanıtlanamamıştır.
- KALITSAL TROMBOFİLİLER
Trombofilili hastalarda desidual damarlarda artmış mikrotromboz, plasental infarktlar gelişmesi ile anormal plasental damarlanma meydana gelir. Kalıtsal trombofililer nedeni ile preeklampsi, uteroplasental yetersizlik, fetal kayıplar, dekolman plasenta ve TGK gibi önemli obstetrik komplikasyonlar ile ilişki bildirilmiştir. Ama bu ilişkiler retrospektif çalışmalarda gösterilmiş olup cohort çalışmalarda gösterilememiştir. Plasenta dolaşımı ilk trimesterda tam olarak gelişmediğinden kalıtsal trombofili saptanan hastalarda ilk trimester kayıpları teorik olarak beklenmemektedir. Kalıtsal trombofililerle erken gebelik kayıpları ve TGK arasındaki ilişki şu an varolan bilimsel veriler ışığında çelişkili çalışmalar nedeni ile şüphelidir. Antitrombotik tedavi ile plasebo kontrollu randomize çalışma olmaması nedeniyle klinik uygulamada rutin trombofili taraması yapılması halen tartışmalı olup şu an TGK, geç gebelik kaybı olgularında kalıtsal trombofili araştırması önerilmemektedir. Ayrıca antikoagülan tedavi ile gebelik kaybı rekürrensini azalttığı gösterilememiştir.
Kalıtsal trombofililer arasında;
- Faktör V Leiden mutasyonu,
- Prothrombin G20210A mutasyonu,
- Protein C ve S eksikliği,
- Antithrombin eksikliği,
- Hiperhomosisteinemi sayılabilir.
Kalıtsal trombofili olgularında antikoagulan tedavi kullanımının gebelik üzerine olumlu etkilerini gösteren çalışmalar gözlemsel veya kontrol grubu uygun kullanılmayan az sayıda örneklem içeren çalışmalar olup plasebo kontrollü randomize araştırma bulunmamaktadır. Kalıtsal trombofili olgularında proflaktik antikoagulan tedavinin rutin olarak önerilebilmesi için iyi planmış yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
TGK‘nın %8-12’si endokrin nedenlerden kaynaklandığı bildirilmiştir. Fakat bu konudaki çalışmalar yeterince güçlü olmadığından kanıtlar yetersizdir.
Troid Hastalıkları
Aşikar hipotiroidizm ve ciddi iyot eksikliğinin erken dönem gebelik kayıpları, TGK ve infertilite ile olan ilişkisi iyi bilinmektedir. Üreme çağındaki kadınlarda en sık hipotiroidi nedeni otoimmun tiroidit hastalığıdır. Tiroid otoimmunitesi ile düşük arasında nedeni tam olarak bilinmeyen bir ilişki mevcuttur. Thyroperoksidaz antikor (Anti TPO) titrelerinin daha yüksek olduğu halde tiroid fonksiyonları normal olanlarda da TGK riski bazı çalışmalarda yüksek bulunmuştur. Ancak çalışmaların sonucunda TGK’da düşüklerde gerçek etkenin yüksek antitroid antikorları (ATA) değil hipotiroidizm olduğu saptanmıştır. Ötiroid bir gebede ATA yüksekliği mevcutsa ileride hipotiroidi gelişme potansiyeli olduğundan gebeliğin her trimesterinde ve post-partum dönemde TSH bakılması önerilmektedir. Bizde TGK hikayesi olan gebelerde TSH değerlendirilmesini öneriyoruz. Eğer TSH 2,5 µIU/ml'nin üzerinde ise ATA bakılmalı ve levotiroksin tedavisi verilmesini önerilmektedir. Levotiroksin dozu ayarlanarak TSH 1-2,5 µIU/ml arasında tutulmasını amaçlanmaktadır.
Diabetes Mellitus
Kontrolsüz diabet varlığında spontan düşük riski 3 kat artmaktadır. Normale yakın glisemik kontrolün sağlandığı insülin bağımlı diyabetik hastalarda ise düşük oranlarının artmadığı kabul edilmektedir. Prekonsepsiyonel (gebelik öncesi) yüksek HbA1c düzeyleri, düşük ile doğrudan ilişkilidir. Prekonsepsiyonel bakım alan diyabetik kadınlardaki HbA1c seviyesinin azalması ile ilk trimester düşük oranlarında azalma sağlanabilir. Bu nedenle TGK’da plasma açlık glukoz ve HbA1C düzeyleri ölçülerek yüksek risk faktörleri olan kadınlarda glukoz intoleransı taranmasını öneriyoruz.
Luteal Faz Defekti
TGK olan hastalarda luteal faz defekti prevalansının %35 olduğu bildirilmiştir. Erken gebeligin devamı, plasentadan üretim olana kadar korpus luteumdan progesteron üretimine bağlıdır. Luteal faz yetmezliği mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen, folikuler fazda FSH seviyelerinin azalması, anormal LH salınımı, azalmış progesteron üretimi ve endometriumun progesterona olan yanıtının yetersiz olması gibi sebepler düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda periovulatuar dönemde oosit kalitesinin iyi olmaması nedeni ile folikül formasyonunun anormal olması sonucunda korpus luteumun yeterli oluşamaması en önemli etkendir. Midluteal progesteron düzeylerinin 10 ng/ml’nin üstünde olduğu durumlarda luteal faz yetmezliğinin daha az saptanmaktadır. Tanı kriterlerinin olmaması nedeniyle luteal faz defektini saptamak zordur. Tanı koyabilmek için midluteal progesteron seviyesinin düşük olması veya en az iki menstrual siklusta alınan örneklerde olması gereken endometrium ile alınan örnekteki endometriumun yapısı arasında en az iki günlük fark olması gerekliliği bildirilmiştir. Endometriumun histopatolojik değerlendirilmesi sırasında kişiler arası farklılık olması veya kişinin aynı örneği farklı zamanlarda değerlendirmesi sonucunda tutarsızlıklar gözlenmesi luteal faz defekti tanısı koymayı zorlaştırmaktadır.
Polikistik Over Sendromu (PCOS)
TGK öyküsüne sahip kadınlarda PCOS prevalansı % 8.3-10 olarak tespit edilmiştir. PCOS olgularında gebelik kaybı nedenleri olarak yüksek LH, androjen, insülin düzeyi ve obezite bildirilmiştir.
Hiperprolaktinemi
Prolaktin (PRL) süt üretiminden sorumlu hormon olmasının yanında hipotalamus, hipofizden ve overden salgılanan steroid hormonlarının sentezinin düzenlenmesinde de rol oynamaktadır. Yapılmış çalışmalarda yüksek prolaktin düzeyinin (>100 ng/ml) steroid hormonların salınımını azalttığı bildirilmiştir.
Birinci trimester spontan gebelik kayıplarında enfeksiyonun rolünü araştıran çalışmalarda enfeksiyonun spontan düşüklerde önemli bir rol oynamadığı gösterilmiştir. Ayrıca akut enfeksiyon belirtileri olmayan TGK’da TORCH (toksoplazma, rubella, sitomegalovirüs, herpes simpleks) grubu enfeksiyonların araştırılmasının anlamlı olmadığı gösterilmiştir. Dünyada uluslararası dernekler de TGK’da enfeksiyonların anlamlı rolü olmadığı ve bu nedenle enfeksiyon araştırılmasına yönelik testlerin rutin olarak yapılmasını önermemiştir. Bakteriyel vaginozis, kadınlardaki vaginit ve vaginal akıntının en sık nedenidir. Bakteriyel vaginozis ve anormal vaginal floranın koryoamniyonit, mid-trimester düşükler ve preterm doğum riskini artırdığı gösterilmiştir.
Bazı epidemiyolojik çalışmalar yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin de düşük riskini önemli derecede artırabileceğini bildirmiştir. Bu faktörler arasında obezite, fazla kafein
tüketimi, sigara ve alkol kullanımı, fiziksel ve psikolojik stres, hiperhomosisteinemi,
selenyum eksikliği ve pentaklorfenol (PCP)’a (pestisit ve dezenfektanlarda olan bileşik) maruziyet sayılabilir. Ayrıca, anestezik gazlar, perkloretilen (kuru temizlemede en çok kullanılan solvent) ve diğer organik çözücüler ve ağır metallere (civa,kurşun) maruz kalmak da gebelik kayıbına neden olabileceği bildirilmiştir.
TGK tanısı olan kadın gebelik planlarken öncelikle nedene yönelik araştırması yapılmalıdır. Tanı için kadının özgeçmiş, soygeçmiş ve obstetrik öykülerinin alındığı geniş anamnezi, fizik muayenesi, laboratuar ve görüntüleme yöntemleri kullanılır. TGK risk faktörlerinden olan yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin (obezite, fazla kafein tüketimi, sigara ve alkol kullanımı, fiziksel ve psikolojik stres, hiperhomosisteinemi, selenyum eksikliği ve pentaklorfenol (PCP)’a maruziyet) değerlendirilmesi gereklidir. Araştırmada öncelikle kadın hastalıkları ve doğum uzmanı veya perinatoloji uzmanı tarafından, gereğinde ise endokrinoloji ve metabolizma uzmanı, hematoloji, romotoloji, psikiyatri, kardiyoloji uzmanı ve diyetisten tarafından değerlendirilmelidir. Optimal koşullar sağlandıktan sonra gebelik önerilmelidir.
TGK sıklıkla hastalarda strese ve hayal kırıklığına neden olan klinik bir durumdur. Nedenleri çok farklı olmakla birlikte vakaların yaklaşık yarısında bir neden bulunabilmektedir. Ancak üç gebelik kaybı sonrasında hiçbir tedavi uygulanmadan da hastaların %70’inde canlı doğum elde edilebildiği bilgisi paylaşılmalı ve psikolojik destek sağlanmalıdır.